Tumörnekrosfaktorer. TNF-alfa vid behandling av cancer

Tumörnekrosfaktorer är proinflammatoriska cytokiner. Detta innebär att de är proteiner som är involverade i att orsaka inflammation. Två typer av dessa cytokiner har känts igen: TNF-alfa och TNF-beta. Namnen på dessa proteiner är förkortning för tumörnekrosfaktor, vilket betyder tumörnekrosfaktor. Hur fungerar tumörnekrosfaktorer? Hur används TNF-alfa-hämmare för att behandla sjukdomar?

Innehållsförteckning

1. Vad är apoptos?
2. Hur fungerar tumörnekrosfaktorer?
3. Hur påverkar TNF-alfa neoplastiska förändringar?
4. Varifrån kommer den dubbla verkningsmekanismen för TNF-alfa?
5. Vilka symtom orsakar en ökning av TNF-nivåerna i kroppen?
6. TNF-alfa som läkemedel
7. TNF-alfa-hämmare som läkemedel
8. TNF-hämmare vid behandling av reumatoid artrit
9. TNF-hämmare vid behandling av cancer
10. Naturligt förekommande TNF-hämmare

Tumörnekrosfaktorer aktiverar processen med planerad självmordscelldöd, dvs. apoptos. Det är en mekanism som skyddar kroppen mot överdriven multiplicering av genetiskt muterade celler. När apoptosprocessen misslyckas inträffar cancerframkallande. De pro-apoptotiska förmågorna hos TNF-alfa har funnit klinisk tillämpning vid behandling mot cancer.

Användningen av detta läkemedel är tyvärr förknippad med allvarliga biverkningar. TNF-alfa administreras endast sällan lokalt till tumörområdet.

Å andra sidan har TNF-hämmare en mycket bredare terapeutisk potential, som på grund av deras immunsuppressiva och immunmodulerande effekter ofta används vid behandling av autoimmuna sjukdomar.

Vad är apoptos?

Apoptos spelar en viktig roll för att upprätthålla balansen mellan processerna för att skapa och dö celler i människokroppen. Det patologiska fenomenet som härrör från hämningen av planerad celldöd är bildandet av neoplasmer. En av mekanismerna som inducerar apoptos är aktivering av receptorer som finns i cellmembranet. Dessa membranstrukturer kallas dödsdomäner. Deras aktivering sker bland annat efter fästning av en lämplig signalmolekyl, t.ex. TNF-alfa.

När apoptos initieras på grund av stimulering av receptorerna av aktivatorsubstansen följer den exekutiva fasen mycket snabbt. Lämpliga enzymer bryter ner byggstenarna för proteiner i cellen. DNA i kärnan kondenseras och skärs sedan i bitar. Så småningom blir hela cellfragmentet in i apopototiska kroppar som är uppslukade av immunmatningsceller. Den utsöndrade TNF-alfa har förmågan att locka neutrofiler och stimulera fagocytos. Detta är viktigt för att ta bort de apoptotiska celler som finns kvar från cellen.

På grund av apoptosprocessen tränger inte cellulära enzymer in och friska vävnader skadas inte under förstörelsen av den muterade cellen.

Hur fungerar tumörnekrosfaktorer?

Tumörnekrosfaktorer produceras av celler i immunsystemet, främst monocyter och makrofager. Frisättningen av TNF stimuleras av sådana stimuli som:

• endotoxiner
• cancerceller
• bakterietoxiner
• parasiter
• virus
• vissa mediciner

TNF: s primära roll är att reglera immuncellernas aktivitet. TNF, som är en endogen, dvs. proinflammatorisk substans som produceras av kroppen. Det har förmågan att framkalla feber, inflammation och hämma processen för cancerbildning. Det är också involverat i att blockera replikering av virus och generera ett immunsvar i form av sepsis.

Forskning visar att avreglering av TNF-produktion är involverad i utvecklingen av många sjukdomar. Detta inkluderar Alzheimers sjukdom, cancer, allvarlig depression, psoriasis och inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).

Hur påverkar TNF-alfa neoplastiska förändringar?

Tumörnekrosfaktorer är dubbelt motsatta karcinogenes. Detta innebär att de, beroende på dos, kan ha anticanceregenskaper eller stimulera bildandet av metastaser.

Låga nivåer av TNF stimulerar tillväxten av tumörmassa. Under dess inflytande hämmas apoptos av mutanta celler, medan friska celler som omger den neoplastiska lesionen påverkas. Samtidigt vidhäftar sjuka celler i större utsträckning till vaskulärt endotel. Detta leder till att de reser genom kärlen, vilket resulterar i spridningen av neoplastiska förändringar i hela kroppen. TNF-alfa-nivåer stiger när vissa cancerformer utvecklas. Den höga nivån av detta ämne i blodet visar negativt intensifieringen av sjukdomsprocesser. Därför används mätning av TNF-alfa i diagnostik.

Höga koncentrationer av TNF-alfa inducerar hemorragisk nekros av solida tumörer. Detta ämne orsakar skador på endotelet i tumörens blodkärl. Det hämmar också cellernas tillväxt, förökning och funktion, både sjuka och friska. Detta faktum, bland annat, resulterar i hög toxicitet av TNF-alfa som används som ett läkemedel mot cancer.

Varifrån kommer den dubbla verkningsmekanismen för TNF-alfa?

Dessa två motsatta effekter orsakade av tumörnekrosfaktor beror på det dosberoende svar som orsakas av stimulering av dödsreceptorer av detta ämne. Efter aktivering finns det två möjliga utvecklingsvägar i cellen. En av dem är aktivering av processer som syftar till att försvara cellen mot döden. Detta leder till syntes av en mängd olika proteiner involverade i överlevnad och multiplikation av celler.

Den andra möjliga reaktionen är att initiera den apoptotiska vägen. Tack vare det stoppas förökning och differentiering av cancerceller. TNF-inducerad celldöd spelar dock en mindre roll jämfört med dess överväldigande roll vid inflammation. Tumornekrosfaktorn aktiverar immunsystemets celler. Det ökar absorptionen av neutrofiler och stimulerar multiplikationen och specialiseringen av T- och B-lymfocyter, vilket hjälper till att aktivt avlägsna neoplastiska förändringar.

Vilka symtom orsakar en ökning av TNF-nivåerna i kroppen?

En lokal ökning av TNF-koncentration orsakar de viktigaste symptomen på inflammation:

• högre temperatur
• ödem
• rodnad
• smärta
• förlust av organfunktion

Systemiska höga nivåer av TNF ger symtom som liknar hypotensiv chock. Detta är ett tillstånd där det förekommer flera organsvikt och medvetslöshet till följd av kroppens akuta svar på detta ämne. Därför administreras TNF-alfa som ett läkemedel mot cancer endast lokalt i tumören.

Långvarig exponering för låga nivåer av TNF sker under utvecklingen av cancer. Sådan långvarig närvaro av förhöjd tumörnekrosfaktor orsakar slösyndrom.

Ökade nivåer av TNF-alfa i kroppen är förknippade med ökad känslighet för allergier. Detta ämne kan också vara involverat i utvecklingen av astma. För närvarande kopplar forskare uppkomsten av många autoimmuna sjukdomar till onormala nivåer av tillväxtfaktor i kroppen.

TNF-alfa som läkemedel

Historien om TNF-alfa inom medicin började i slutet av 1800-talet. New York-baserad kirurg William Coley observerade en malign tumörkrympning efter topisk injektion av streptokockbakterier Streptococcus pyogenes. I nästa arbetsfas började forskaren använda mikroorganismer som dödades av hög temperatur. Studier har visat att tumörkrympning inte var förknippad med själva levande bakterier, utan med de ämnen som ingår i deras cellväggar. Hemorragisk fibrosarkomnekros utvecklades i försöksdjur som administrerades polysackarider, som är en del av bakteriecellväggarna.

1975 isolerades ett cytokin som bildades i immunsvaret mot den bakteriella polysackariden som upptäcktes av William Coley. Det visade sig att det är detta immunprotein och inte bakteriella ämnen som orsakar hemorragisk nekros av tumörer. Ämnet fick namnet "tumörnekrosfaktor alfa"eller TNF-alpha för kort.

Tumornekrosfaktor alfa har använts som ett läkemedel mot cancer. På grund av dess starka toxiska effekt på kroppen kan den inte administreras systemiskt. Det används endast lokalt för att behandla tumörer. Forskning pågår fortfarande för att modifiera detta ämne för att få ett läkemedel med minskad toxicitet och ökad effektivitet.

TNF-alfa-hämmare som läkemedel

TNF-hämmare är läkemedel som undertrycker det fysiologiska svaret på tumörnekrosfaktor (TNF) som en del av det inflammatoriska svaret.

Tumornekrosfaktor är involverad i utvecklingen av autoimmuna och immunsjukdomar. Denna grupp av störningar inkluderar sjukdomar som:

• Reumatoid artrit
• ankyloserande spondylit
• inflammatorisk tarmsjukdom
• psoriasis
• pyoderma
• eldfast astma

Därför forskas fortfarande på nya TNF-hämmare som kan användas vid behandling av dessa sjukdomar.

På grund av TNF-alfas roll vid avlägsnande av cancerceller stimulerar hämmare av detta protein bildandet av neoplastiska förändringar såsom lymfom. Andra biverkningar av dessa läkemedel inkluderar:

• infektioner (särskilt reaktivering av latent tuberkulos)
• hjärtsvikt
• autoantikroppsinduktion
• reaktioner på injektionsstället

Hämning av TNF-aktivitet kan uppnås med monoklonala antikroppar. Denna grupp läkemedel inkluderar:

• infliximab
• adalimumab
• certolizumab
• golimumab

Blockad av TNF-aktivitet kan också induceras med användning av ett rekombinant receptorprotein som blockerar tumörnekrosfaktorreceptorn. Läkemedlet som fungerar på detta sätt är etanercept.

TNF-hämmare vid behandling av reumatoid artrit

Tumornekrosfaktor har visat sig spela en nyckelroll i utvecklingen av reumatoid artrit. TNF-nivåer har visat sig öka i både synovialvätska och synovium hos reumatoid artritpatienter. Detta leder till lokal inflammation.

Den kliniska användningen av TNF-hämmare vid reumatoid artrit har bevisats av Marc Feldmann och Ravinder N. Mainia. Anti-TNF-läkemedel hjälper till att eliminera den onormala aktiviteten hos B-celler som är ansvariga för utvecklingen av sjukdomen.

Terapi som kombinerar TNF-hämmare med metotrexat har också visat sig vara effektivare för att återställa livskvaliteten för reumatoid artritpatienter jämfört med enstaka läkemedelsbehandling.

TNF-hämmare vid behandling av cancer

På grund av det tidigare beskrivna deltagandet av TNF i bildandet av metastaser har hämmare av detta ämne funnit tillämpning som potentiella cancerläkemedel.

Anti-TNF-terapi har endast visat måttlig effekt vid behandling av cancer.

Infliximab, en hämmare av TNF-alfa, producerar långvarig stabilisering av sjukdomen hos vissa patienter.

Ett annat läkemedel i denna grupp, etanercept, har studerats för behandling av patienter med bröstcancer och äggstockscancer. Det visade också stabilisering av sjukdomstillståndet hos patienter.

Å andra sidan har studier av användningen av dessa läkemedel vid behandling av patienter med avancerad bukspottskörtelcancer inte visat en tillfredsställande effekt jämfört med placebo.

Naturligt förekommande TNF-hämmare

Nya studier visar att även aktiva substanser i växter kan ha förmågan att hämma TNF-alfa. Dessa egenskaper har curcumin som finns i gurkmeja och katekiner härrörande från grönt te.

Det finns också studier som tyder på att de antiinflammatoriska egenskaperna hos cannabis och Echinacea är relaterade till hämningen av tumörnekrosfaktor.

Källor:

1. Rollen av tumörnekrosfaktor (TNF) och dess receptorer vid periodontit baserat på litteraturen, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, s. 49-51
2. Dödsreceptorer - det molekylära målet för cancerläkemedel, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Signal för tumörnekrosfaktor". Celldöd skiljer sig. 10 (1): 45–65. online-åtkomst
4. Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1-signalering: en vacker väg". Science.296 (5573): 1634–5., Online-åtkomst
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Reglering av spridning, överlevnad och apoptos av medlemmar i TNF-superfamiljen". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. online-åtkomst
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (maj 2006). "Alkylamider från Echinacea är en ny klass av cannabinomimetics. Cannabinoid typ 2-receptorberoende och oberoende immunmodulatoriska effekter". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. online-åtkomst
7. Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (januari 2017). "TLR-signalering och proinflammatoriska cytokiner som drivkrafter för tumörgenes". Cytokin. 89: 127–135. online-åtkomst
8. Feldmann M, Maini RN (oktober 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF definierades som ett terapeutiskt mål för reumatoid artrit och andra autoimmuna sjukdomar". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. online-åtkomst

Om författaren

Sara Janowska, doktorand i tvärvetenskapliga doktorandstudier inom läkemedels- och biomedicinsk vetenskap vid medicinska universitetet i Lublin och institutet för bioteknik i Białystok. En doktorsexamen i farmaceutiska studier vid medicinska universitetet i Lublin med inriktning mot växtmedicin. Hon fick en magisterexamen som försvarade en avhandling inom farmaceutisk botanik om antioxidantegenskaperna hos extrakt erhållna från tjugo mossarter. För närvarande behandlar han i sitt forskningsarbete syntesen av nya anticancerämnen och studien av deras egenskaper på cancercellinjer. I två år arbetade hon som läkemedelsmästare i ett öppet apotek.

Läs fler artiklar av denna författare